СТРАТЕГИЧЕСКИЕ НАПРАВЛЕНИЯ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ЭНТЕРОВИРУСНОЙ (НЕПОЛИО) ИНФЕКЦИИ

Аннотация

Обоснование. За последнее десятилетие в различных регионах мира отмечался высокий уровень заболеваемости энтеровирусными инфекциями (ЭВИ). Среди ЭВИ преобладали экзантемные формы, что связано с доминированием среди циркулирующих в популяции неполиомиелитных энтеровирусов ( НПЭВ) вида Энтеровирус А (ЭВА71, вирусов Коксаки А6, А16, А10). В 2018 году Всемирная организация здравоохранения признала ЭВИ (в том числе, вызываемую ЭВА71 и ЭВD68) кандидатом на включение в перечень заболеваний, возбудителей которых следует изучать в приоритетном порядке. ЭВИ, вызываемая НПЭВ, сохраняет свою актуальность в Российской Федерации в связи с широким распространением и активной циркуляцией эпидемических вариантов НПЭВ. Результаты филогенетического анализа последовательностей генома штаммов вирусов Коксаки А6 и Коксаки А16 указывают на их генетическое разнообразие и значительные отличия от штаммов, циркулировавших на территории Российской Федерации. Риски роста заболеваемости ЭВИ связаны с возможным возобновлением циркуляции, в первую очередь, вируса ЕСНО30 эпидемических генотипов h и еС2, вируса ЕСНО9
и ряда других энтеровирусов вида Энтеровирус В. Не исключена вероятность распространения Энтеровируса А71.
Цель — обобщить стратегические направления разработки вакцинопрофилактики энтеровирусной (неполио) инфекции.
Материал и методы. Проанализированы публикации открытых источников, размещенных в электронных базах PubMed, Medline и e-Library по ЭВИ за период с 2018 по 2023 год по вопросам разработки и регистрации вакцин за рубежом и в Российской Федерации.
Результаты. Энтеровирусная неполимиелитная инфекция и её проявление в виде синдрома «нand, foot and mouth disease» (HFMD) к настоящему времени превратились в глобальную общественную угрозу. Лицензирование вакцины против инактивированного энтеровируса A71 (EV-A71) стало первым шагом в использовании вакцины для борьбы с HFMD. Новые проблемы возникают в связи с изменениями в спектре патогенов, в то время как вакцины, направленные против других распространённых серотипов, находятся на доклинической стадии. Миссия стратегии профилактики широкого спектра явно заключается в том, чтобы отдавать предпочтение поливалентным вакцинам. Предпринята попытка разработки поливалентных вакцин с помощью простой комбинации мощных одновалентных вакцин или создания химерных вакцин, состоящих из эпитопов, полученных из различных серотипов вирусов. В обзоре обобщены последние достижения в разработке вакцины против HFMD и обсуждаются следующие шаги на пути к созданию безопасной и эффективной вакцины против HFMD, способной вызывать перекрёстный защитный гуморальный иммунный ответ.
Заключение. Отсутствие широко используемых защитных вакцин делает энтеровирусы человека проблемными патогенами, вызывающими озабоченность общественного здравоохранения. Инактивированные вакцины EV-A71 демонстрируют высокую эффективность, хорошую стойкость иммуногенности и приемлемые профили безопасности среди вакцинированного населения и эффективно снижают заболеваемость HFMD, особенно с тяжёлыми случаями. Однако возросла обеспокоенность в связи с изменениями в доминирующих штаммах вируса, вызывающих HFMD, и появлением новых серотипов, вызывающих заболевание. Поэтому крайне важно изучить состав поливалентной вакцины с защитой широкого спектра действия и достаточной безопасностью. Необходимы исследования, которые способствовали развитию направлений, включающих усовершенствованный дизайн вакцины и стратегию, более эффективного использования вектора вакцины наряду с разработкой новых платформ для вакцин. Актуально описание вариантов развития иммунологической памяти при зараженииразличными серотипами, что могло бы послужить руководством при разработке вакцины. Широкое распространение и активная циркуляция эпидемически значимых вариантов НПЭВ диктует необходимость повышенного внимания к разработкеи регистрации отечественных вакцин.

Annotation

Justification. Over the past decade, there has been a high incidence of enterovirus infections (EVI) in various regions of the world. Exanthemic forms prevailed among EVI, which is associated with the dominance of Enterovirus A (EVA71, Coxsackie viruses A6, A16, A10) among non-poliomyelitic enteroviruses (NPEV) circulating in the population. In 2018, the World Health Organization recognized EVI (including EVA71 and EVD68) as a candidate for inclusion in the list of diseases whose pathogens should be studied as a priority. EVI caused by NPEV remains relevant in the Russian Federation due to the widespread and active circulation of epidemic variants of NPEV. The results of phylogenetic analysis of the genome sequences of the Coxsackie A6 and Coxsackie A16 virus strains indicate their genetic diversity and significant differences from the strains circulating on the territory of the Russian Federation. The risks of
an increase in the incidence of EVI are associated with the possible resumption of circulation, primarily of the ESNO30 virus of epidemic genotypes h and eS2, ESNO9 virus and a number of other enteroviruses of the Enterovirus type B. The probability of the spread of Enterovirus A71 is not excluded.
The aim — is to summarize the strategic directions for the development of vaccine prophylaxis of entero-viral (non-polio) infection.
Material and methods. The publications of open sources published in the electronic databases PubMed, Medline and e-Library on EVI for the period from 2018 to 2023 on the development and registration of vaccines abroad and in the Russian Federation are analyzed.
Results. Enterovirus non-polymyelitic infection and its manifestation in the form of the syndrome «hand, foot and mouth disease» (HFMD) have now become a global public threat. Licensing of the vaccine against inactivated enterovirus A71 (EV-A71) was the first step in using the vaccine to combat HFMD. New problems arise due to changes in the pathogen spectrum, while vaccines against other common serotypes are at the preclinical stage. The mission of the broad spectrum prevention strategy is clearly to give preference to multivalent vaccines. An attempt has been made to develop polyvalent vaccines using a simple combination of powerful monovalent vaccines or the creation of chimeric vaccines consisting of epitopes derived from various serotypes of viruses. The review summarizes recent advances in the development of the HFMD vaccine and discusses the next steps towards creating a safe and effective HFMD
vaccine capable of inducing a cross-protective humoral immune response.
Conclusion. The lack of widely used protective vaccines makes human enteroviruses problematic pathogens of public health concern. Inactivated EV-A71 vaccines demonstrate high efficacy, good immunogenicity resistance and acceptable safety profiles among the vaccinated population and effectively reduce the incidence of HFMD, especially with severe cases. However, there has been increased concern about changes in the dominant strains of the virus that cause HFMD and the emergence of new serotypes that cause the disease. Therefore, it is extremely important to study the composition of a polyvalent vaccine with broad-spectrum protection and sufficient safety. Research is needed that has contributed to the development of areas including improved vaccine design and strategy, more effective use of the vaccine vector, along with the development of new vaccine platforms. It is relevant to describe the variants
of the development of immunological memory when infected with various serotypes, which could serve as a guide in the development of a vaccine. The widespread and active circulation of epidemiologically significant variants of NPEV dictates the need for increased attention to the development and registration of domestic vaccines.
Key words: non-polio enteroviruses; diseases of the hands, feet and oral cavity (HFMD); vaccine prophylaxis

Об авторах

Список литературы

1. About the epidemiological situation of EVI. The document was created in electronic form. No. 02/23135-2022-27 from 11/29/2022. https://nsaldago.ru/economy/business/media/2022/12/7/ob-epidemiologicheskoj-situatsii-po-evi/. (in Russian)
2. Brown D.M., Zhang Y., Scheuermann R.H. Microorganisms. epidemiology and sequence-based evolutionary analysis of circulating non-polio Enteroviruses. Microorganisms. 2020 Nov 25; 8(12):1856. DOI: 10.3390/microorganisms8121856.
3. He X., Zhang M., Zhao C, Zheng P., Zhang X., Xu J. From Monovalent to Multivalent Vaccines, the Exploration for Potential Preventive Strategies Against Hand, Foot, and Mouth Disease (HFMD). Virol. Sin. 2021 Apr; 36(2):167-75. DOI: 10.1007/s12250-020-00294-3.
4. Bian L., Gao F., Mao Q, Sun S., Wu X., Liu S. et al. Hand, foot, and mouth disease associated with coxsackievirus A10: more serious than it seems. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2019 Apr; 17(4):233-42. DOI: 10.1080/14787210.2019.1585242.
5. Fang C.Y., Liu C.C. Recent development of enterovirus A vaccine candidates for the prevention of hand, foot, and mouth disease. Expert. Rev. Vaccines. 2018 Sep; 17(9):819-31. DOI:10.1080/14760584.2018.1510326.
6. Fan S., Liao Y., Jiang G., Jiang L., Wang L., Xu X. et al. Study of integrated protective immunity induced in rhesus macaques by the intradermal administration of a bivalent EV71-CA16 inactivated vaccine. Vaccine. 2020 Feb 18; 38(8):2034-44. DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.12.057.
7. Aw-Yong K.L., NikNadia N.M.N., Tan C.W., Sam I.C., Chan Y.F. Immune responses against enterovirus A71 infection: Implications
for vaccine success. Rev. Med. Virol. 2019 Sep; 29(5):e2073. DOI: 10.1002/rmv.2073.
8. Anasir M.I., Poh C.L. Advances in antigenic peptide-based Vaccine and neutralizing antibodies against viruses causing hand, foot, and mouth disease. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(6):1256. DOI: 10.3390/ijms20061256.
9. Lin J.Y., Kung Y.A., Shih S.R. Antivirals and vaccines for Enterovirus A71. J. Biomed. Sci. 2019 Sep 3; 26(1):65. DOI: 10.1186/s12929- 019-0560-7.
10. Dai W, Xiong P, Zhang X, Liu Z, Chen J, Zhou Y, Ye X, Zhang C. Recombinant virus-like particle presenting a newly identified coxsackievirus A10 neutralization epitope induces protective immunity in mice. Antiviral. Res. 2019 Apr; 164:139-46. DOI: 10.1016/j.antiviral.2019.02.016.
11. Guan X., Che Y., Wei S., Li S., Zhao Z., Tong Y. et al. Effectiveness and safety of an inactivated enterovirus 71 vaccine in children aged 6-71 months in a phase IV study. Clin. Infect. Dis. 2019. DOI:10.1093/cid/ciz1114.
12. Huang L.M., Chiu C.H., Chiu N.C., Lin C.Y., Li M.T., Kuo T.Y. et al. Immunogenicity, safety, cross-reaction, and immune persistence
of an inactivated enterovirus A71 vaccine in children aged from two months to 11 years in Taiwan. Vaccine. 2019 Mar 22; 37(13):1827-35. DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.02.023.
13. Stone V.M., Hankaniemi M.M., Laitinen O.H., Sioofy-Khojine A.B., Lin A., Lozano I.M.D. et al. A hexavalent Coxsackievirus B vaccine
is highly immunogenic and has a strong protective capacity in mice and nonhuman primates. Sci. Adv. 2020; 6:eaaz2433. DOI: 10.1126/sciadv.aaz2433.
14. Zhang W., Dai W., Zhang C., Zhou Y., Xiong P., Wang S. et al. A viruslike particle-based tetravalent vaccine for hand, foot, and mouth disease elicits broad and balanced protective immunity. Emerg. Microbes Infect. 2018 May 18; 7(1):94. DOI: 10.1038/s41426-018-0094-1.
15. Yang Z., Gao F., Wang X., Shi L., Zhou Z., Jiang Y. et al. Development and characterization of an enterovirus 71 (EV71) virus-like particles (VLPs) vaccine produced in Pichia pastoris. Hum. Vaccin. Immunother. 2019. DOI:10.1080/21645515.2019.1649554:1-9.
16. Stone V.M., Hankaniemi M.M., Svedin E., Sioofy-Khojine A., Oikarinen S., Hyöty H. et al. A coxsackievirus B vaccine protects against virus-induced diabetes in an experimental mouse model of type 1 diabetes. Diabetologia. 2018; 61:476–81. DOI: 10.1007/s00125-017-4492-z.
17. Zhang Z., Dong Z., Wang Q., Carr M.J., Li J., Liu T. et al. Characterization of an inactivated whole-virus bivalent vaccine that induces balanced protective immunity against coxsackievirus A6 and A10 in mice. Vaccine. 2018 Nov 12; 36(46):7095-7104. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.09.069.
18. Lim H., In H.J., Lee J.A., Sik Yoo J., Lee S.W., Chung G.T. et al. The immunogenicity and protection effect of an inactivated coxsackievirus A6, A10, and A16 vaccine against hand, foot, and mouth disease. Vaccine. 2018 Jun 7; 36(24):3445-52. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.05.005.
19. Zhang X., Zhang Y., Li H., Liu L. Hand-foot-and-mouth diseaseassociated Enterovirus and the development of multivalent HFMD vaccines. Int. J. Mol. Sci. 2022 Dec 22; 24(1):169. DOI: 10.3390/ ijms24010169.
20. Fang C.Y., Liu C.C. Recent development of enterovirus A vaccine candidates for the prevention of hand, foot, and mouth disease. Expert. Rev. Vaccines. 2018 Sep; 17(9):819-31. DOI: 10.1080/14760584.2018.1510326.
21. On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2021: State Report. Moscow: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Wellbeing; 2022. ISBN 978-5-7508-1910-2.ttps://www.rospotrebnadzor. ru/upload/iblock/594/sqywwl4tg5arqff6xvl5dss0l7vvuank/ Gosudarstvennyy-doklad.-O-sostoyanii-sanitarno_epidemiologicheskogoblagopoluchiya-naseleniya-v-Rossiyskoy-Federatsii-v-2021-godu. pdf. About the epidemiological situation of EVI. The document was
created in electronic form. No. 02/23135-2022-27 from 11/29/2022. https://nsaldago.ru/economy/business/media/2022/12/7/ob-epidemiologicheskoj-situatsii-po-evi/. (in Russian)
22. Novikov D.V., Melentyev D.A., Mokhonov V.V., Kashnikov A.Yu.,
Novikova N.A., Lapin V.A. et al. Obtaining virus-like particles of norovirus (Caliciviridae; Norovirus) containing the VP1 protein of enterovirus Echovirus 30 (Picornaviridae; Enterovirus. Voprosy virusologii. 2021; 66(5): 383–9. DOI: 10.36233/0507-4088-79. (in Russian)

Ключевые слова