Аннотация
Современная иммунопрофилактика инфекционных болезней сосредоточена на совершенствовании методов оценки длительности иммунитета и разработке персонифицированного подхода к вакцинации.
Цель работы – анализ напряженности гуморального и клеточного иммунитета у людей после иммунизации живой туляремийной вакциной (ЖТВ) для идентификации методов оценки противотуляремийного иммунитета и разработки персонифицированных подходов к вакцинации на основе выявленных иммунологических показателей.
Материал и методы. Оценка напряженности и длительности иммунитета была проведена через 5 лет после иммунизации ЖТВ. Титры специфических IgG антител к липополисахариду (ЛПС) F. tularensis в сыворотках крови людей определяли методом ИФА. Функциональную активность мононуклеарных клеток (МНК) определяли в экспериментах in vitro, стимулируя клетки туляремийным антигеном и оценивая их пролиферативный потенциал и цитокин-продуцирующую активность.
Результаты. Антиген-индуцированная стимуляция лимфоцитов вакцинированных доноров сопровождалась усилением пролиферации субпопуляций T‑ и B‑клеток. Анализ цитокинов показал статистически значимое повышение уровней ряда хемокинов (SDF-1α, IP-10, IL-8, MIP-1β и MCP-1), провоспалительных цитокинов (IL‑1α, IL‑1β, IL‑18, IL‑6) и противовоспалительных цитокинов (IL‑10, IL‑1RA, IL‑27, IL‑22) у вакцинированных доноров при антигенной стимуляции клеток. Определена Т-хелперная направленность иммунного ответа и выявлено, что у вакцинированных доноров иммунный ответ поляризован по смешанному Th1/Th2/Th17-типу. Показано, что у 83,3 % вакцинированных доноров сохраняются специфические антитела к ЛПС F. tularensis в диагностически значимом титре (≥ 1:400).
Заключение. В качестве критериев оценки поствакцинального иммунитета предложено использовать уровень специфических антител к ЛПС F. tularensis (≥ 1:400) и антиген‑индуцированную пролиферацию лимфоцитов. Полученные данные обосновывают возможность перехода к персонифицированной схеме ревакцинации с увеличением интервалов при условии контроля гуморального и клеточного иммунитета, что позволит снизить число инъекций и затраты на вакцинацию без потери профилактической эффективности.
Annotation
Current immunoprophylaxis of infectious diseases focuses on improving methods for assessing the duration of immunity and developing a personalized approach to vaccination.
The aim of the work is to analyze the intensity of humoral and cellular immunity in people after after immunization with live tularemia vaccine (LTV) to identify methods for assessing anti–tularemia immunity and to develop personalized approaches to vaccination based on the identified immunological parameters.
Materials and methods. The assessment of the intensity and duration of immunity was carried out 5 years after immunization with LTV. The titers of specific IgG antibodies to F. tularensis lipopolysaccharide (LPS) in human blood serum were determined by ELISA. The functional activity of mononuclear cells (PBMCs) was determined in in vitro experiments by stimulating cells with tularemia antigen and evaluating their proliferative potential and cytokine-producing activity.
Results. Antigen-induced stimulation of the lymphocytes of vaccinated donors was accompanied by increased proliferation of T‑ and B‑cell subpopulations. Cytokine analysis showed a statistically significant increase in the levels of a number of chemokines (SDF-1a, IP-10, IL-8, MIP-1b and MCP-1), pro‑inflammatory cytokines (IL‑1a, IL‑1b, IL‑18, IL‑6) and anti-inflammatory cytokines (IL-10, IL‑1RA, IL‑27, IL‑22) in vaccinated donors with antigenic stimulation of cells. The T-helper orientation of the immune response was determined and it was revealed that in vaccinated donors, the immune response is polarized according to a mixed Th1/Th2/Th17 type. It was shown that 83.3% of vaccinated donors retain specific antibodies to F. tularensis LPS in a diagnostically significant titer (≥ 1:400).
Conclusion. It is proposed to use the level of specific antibodies to F. tularensis LPS (≥ 1:400) and antigen‑induced lymphocyte proliferation as criteria for assessing post-vaccination immunity. The data obtained substantiate the possibility of switching to a personalized revaccination regimen with increased intervals, subject to control of humoral and cellular immunity, which will reduce the number of injections and the cost of vaccination without loss of preventive effectiveness.
Key words: Anti-tularemia immunity; vaccine strain; Francisella tularensis; memory cells
Список литературы
Литература (пп. 1-2, 12, 15-24 см. references)
3. Олсульев Н.Г. Эффективность вакцинации против туляремии. М: Акад. Мед. Наук СССР, 1953.
4. Олсуфьев, Н.Г. Текущее состояние изучения профилактики туляремийной вакциной. Вест. Акад. Мед. Наук СССР. 1958;11: 63-72.
5. Савельева Р.А., Ананова Е.В., Пронин А.В. Определение продолжительности поствакцинального иммунитета против туляремии. Журн. микробиол. 1995;6:51-52.
6. Инструкция по применению вакцины живой туляремийной сухой. Available at: https://www.microgen.ru/products/vaktsiny/vaktsina-tulyaremiynaya-zhivaya/
7. Дятлов И.И., Фирстова В.В., Бондаренко Н.Л., Караулов А.В. Стратегия оценки поствакцинального иммунитета против чумы и туляремии. Аллергология и иммунология. 2016; 17(2): 112-114.
8. Аронова Н.В., Оноприенко Н.Н., Цимбалистова М.В., Павлович Н.В. Сравнительный анализ показателей гуморального и клеточного специфического иммунитета у людей, иммунизированных живой туляремийной вакциной. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014; 5: 32-37.
9. Кудрявцева О.М., Гончарова А.Ю., Ожевников В.К., Бугоркова С.А. Комплексный подход к оценке и прогнозированию иммунного ответа на вакцинацию у привитых против чумы людей. Проблемы особо опасных инфекций. 2024; (3): 118-125. DOI: 10.21055/0370-1069-2024-3-118-125
10. Сомов А.Н., Кравченко Т.Б., Павлов В.М., Вахрамеева Г.М., Комбарова Т.И., Миронова Р.И. и др. Антигенные и иммуногенные свойства кислотонерастворимого комплекса Francisella tularensis штамма 15 НИИЭГ в растворимой, адсорбированной и микрокапсулированной формах. Биотехнология. 2017; (5): 23-34. DOI: 10.21519/0234-2758-2017-33-5-23-34
11. Горбатов А.А., Соловьёв П.В., Баранова Е.В., Титарёва Г.М., Куликалова Е.С., Бикетов С.Ф. и др. Сравнительное исследование экспериментальных и коммерческих серологических тестов для определения противотуляремийных антител у людей. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63(10): 630-635. DOI: 10.18821/0869-2084-2018-63-10-630-635
13. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление. 2004; 3(2): 16-22.
14. Горбатов А.А., Титарева Г.М., Комбарова Т.И., Шайхутдинова Р.З., Кравченко Т.Б., Миронова Р.И. и др. Особенности гуморального ответа при экспериментальной туляремии животных с разной чувствительностью к инфекции. Инфекция и иммунитет. 2019; 9(2): 262-272. DOI: 10.15789/2220-7619-2019-2-262-272
References
Roberts L.M., Powell D.A., Frelinger J.A. Adaptive immunity to Francisella tularensis and considerations for vaccine development. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 115. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00115
Jia Q., Horwitz M.A. Live attenuated tularemia vaccines for protection against respiratory challenge with virulent F. tularensis subsp. tularensis. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 154. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00154
Olsul’ev N.G. Effektivnost’ vaktsinatsii protiv tuliaremenii [Efficiency of vaccination against tularemia]. Moscow: Acad. Med. Nauk SSSR; 1953. (in Russian)
Olsuf’ev N.G. Tekushchee sostoianie izucheniia profilaktiki tuliairemiinoi vaktsinoi [Current state of the study of prophylaxis with tularemia vaccine]. Vestn Akad Med Nauk SSSR. 1958; 11: 63-72. (in Russian)
Savel’eva R.A., Ananova E.V., Pronin A.V. Opredelenie prodolzhitel’nosti postvaktsinal’nogo immuniteta protiv tuliaremenii [Determination of the duration of post-vaccination immunity against tularemia]. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 1995;6:51-2. (in Russian)
Instruktsiia po primeneniiu vaktsiny zhivoi tuliaremiinoi sukhoi. Available at: https://www.microgen.ru/products/vaktsiny/vaktsina-tulyaremiynaya-zhivaya/
Dyatlov I.I., Firstova V.V., Bondarenko N.L., Karaulov A.V. Evaluation strategy of postvaccination immunity against plaque and tularemia. Allergologiya i immunologiya. 2016; 17(2): 112-114. (in Russian)
Aronova N.V., Onoprienko N.N., Tsimbalistova M.V., Pavlovich N.V. Comparative analysis of parameters of humoral and cell specific immunity in individuals immunized with a live tularemia vaccine. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2014; 5: 32-37. (in Russian)
Kudryavtseva O.M., Goncharova A.Yu., Kozhevnikov V.A., Bugorkova S.A. Multifaceted approach to assessing and forecasting the immune response to vaccination in population immunized against plague. Problemy osobo opasnykh infektsiy. 2024; 3: 118-125. (in Russian) DOI: 10.21055/0370-1069-2024-3-118-125
Somov A.N., Kravchenko T.B., Pavlov V.M., Vakhrameeva G.M., Kombarova T.I., Mironova R.I., Firstova V.V., Kalmantaeva O.V., Vetchinin S.S., Mokrievich A.N. Antigenic and immunogenic characteristics of dissolved, adsorbed and microencapsulated formulations of acidinsoluble complex from Francisella tularensis 15 NIIG Strain. Biotekhnologiya. 2017;(5):23-34. DOI: 10.21519/0234-2758-2017-33-5-23-34 (in Russian)
Gorbatov A.А., Soloviev P.V., Baranova Е.V., Titareva G.М., Kulikalova Е.S, Biketov S.F., Mazepa A.V. A comparative study of experimental and commercial serological tests for detection of antibodies in humans with tularemia. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2018; 63(10): 630-635. (in Russian). DOI: 10.18821/0869-2084-2018-63-10-630-63512.
Thakur A., Pedersen L.E., Jungersen G. Immune markers and correlates of protection for vaccine induced immune responses. Vaccine. 2012; 30(33): 4907–4920. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.05.049
Simbirtsev A.S. Cytokines – classification and biologic functions. Tsitokiny i vospalenie. 2004;3(2):16–22. (in Russian)
Gorbatov A.A., Titareva G.M., Kombarova T.I., Shaikhutdinova R.Z., Kravchenko T.V., Mironova R.I., Bakhteeva I.V., Aronova N.V., Pavlovich N.V., Mokrievich A.N., Firstova A.A. Features of humoral answer in experimental animal tularemia with different sensitivity to infection. Infektsiya i immunitet. 2019;9(2):262-272. DOI: 10.15789/2220-7619-2019-2-262-272 (in Russian)
Krocova Z., Macela A., Kubelkova K. Innate Immune Recognition: Implications for the interaction of Francisella tularensis with the host immune system. Front Cell Infect Microbiol. 2017; 7: 446. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00446
Paranavitana C., Zelazowska E., DaSilva L., Pittman P.R., Nikolich M. Th17 cytokines in recall responses against Francisella tularensis in humans. J Interferon Cytokine Res. 2010; 30(7): 471-6. DOI: 10.1089/jir.2009.0108.
Eneslätt K., Normark M., Björk R., Rietz C., Zingmark C., Wolfraim L.A., et al. Signatures of T cells as correlates of immunity to Francisella tularensis. PLoS One. 2012; 7(3): e32367. DOI: 10.1371/journal.pone.0032367
Beveridge N.E., Price D.A., Casazza J.P., Pathan A.A., Sander C.R., Asher T.E., et al. Immunisation with BCG and recombinant MVA85A induces long-lasting, polyfunctional Mycobacterium tuberculosis-specific CD4+ memory T lymphocyte populations. Eur J Immunol. 2007; 37(11): 3089-100. DOI: 10.1002/eji.200737504
Akondy R.S., Monson N.D., Miller J.D., Edupuganti S., Teuwen D., Wu H., et al. The yellow fever virus vaccine induces a broad and polyfunctional human memory CD8+ T cell response. J Immunol. 2009; 15; 183(12): 7919-30. DOI: 10.4049/jimmunol.0803903
Hale-Donze H., Greenwell-Wild T., Mizel D., Doherty T.M., Chatterjee D., Orenstein J.M., et al. Mycobacterium avium complex promotes recruitment of monocyte hosts for HIV-1 and bacteria. J Immunol. 2002; 1; 169(7):3854-62. DOI: 10.4049/jimmunol.169.7.3854
Eneslätt K., Rietz C., Rydén P., Stöven S., House R.V., Wolfraim L.A., et al. Persistence of cell-mediated immunity three decades after vaccination with the live vaccine strain of Francisella tularensis. Eur J Immunol. 2011; 41(4): 974-80. DOI: 10.1002/eji.201040923
Nicol M.J., Williamson D.R., Place D.E., Kirimanjeswara G.S. Differential immune response following intranasal and intradermal infection with Francisella tularensis implications for vaccine development. Microorganisms. 2021; 9(5):973. DOI: 10.3390/microorganisms9050973.
Lindgren H., Eneslätt K., Golovliov I., Gelhaus C., Sjöstedt A. Analyses of human immune responses to Francisella tularensis identify correlates of protection. Front Immunol. 2023; 14: 1238391. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1238391
Eneslätt K., Golovliov I., Rydén P., Sjöstedt A. Vaccine-mediated mechanisms controlling replication of Francisella tularensis in human peripheral blood mononuclear cells using a co-culture system. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 27. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00027